Iz Egipta je Aleksandrova vojska ponovo krenula put Tira, na sever, a zatim kroz Siriju, sve do reke Eufrata i Tigra. Persijanci su strašno potučeni u bici kod Gvagamele, u blizini ruševina starog i čuvenog asirskog grada Ninive. Ali Darije je i dalje izmicao. Aleksandar je poveo svoju vojsku iz Gvagamele na jug, kroz Vavilon, u samo srce Persijskog carstva. Tamo je razorio veliki deo Persepolja, jedne od velikih Darijevih prestonica.