Dvije godine po odlasku iz Rima, tačnije 1508. godine, pošto se njegov gnijev ohladio, a kesa tanjila, Mikelanđelo je prihvatio papin poziv da se vrati u Rim, nadajući se da će uspjeti da dovrši grobnicu. Međutim, tamo ga je očekivao potpuno drugi zadatak. Bio je preneražen kada je čuo da papa želi da oslika svod Sikstinske kapele. U početku je govorio da je on vajar, a ne slikar, i da je za taj zadatak pogodniji Rafaelo Santi. Ali, kad je čuo da će za to dobiti 3000 dukata ( 50 000 dolara) Mikelanđelo je prihvatio taj posao.

Mikelanđelu nije trebalo dugo da odluči šta će da naslika. Na tavanci ( palfonu) odlučio se za teme iz Biblije, a centralno mjesto zauzima poznata freska - Strašni Sud.

Kod oslikavanja tavanice postojao je problem iz razloga što je ona bila obla, ovalna, a to je značilo da svi prikazani likovi neće izgledati isto. 
Ali, genijalni Mikelanđelo je imao rješenje i za to. Poznato je da je Mikelanđelo bio i veliki matematičar i fizičar, tako da je izračunao odnos tih likova na ravnoj površini i likova u ovalu. Potom je dobijene dimenzije prenio na tavanicu.

Na plafonu Sikstinske kapele, Mikelanđelo je prikazao nekoliko važnijih dana iz Biblije.

1.    Bog stvori svijetlost i razdvoji vodu od kopna.

2.    Bog stvori žvot(prve životinje)

3.    Bog stvori covjeka.

4.    Od Adama Bog stvori prvu ženu.

5.    Prvi grijeh, protjerivanje iz Edena.

6.    Najava potopa, i Noje sprema svoju galiju.

7.    Potop je završen, i Noje se sa porodicom i životinjama iskrcava.

8.    Noje, onako umoran leži obnažen.Jedan sin pokriva njegove genitalije, dok mu se druga dva smiju.

Freska Strašni sud prikazuje u centru Isusa Hrista kao sudiju, a oko njega brojni grešnici, kao i sveci.To je čudesan rad, ne samo zbog bogastva detalja, već i zbog svoje veličine. Prostire sa na više od 140 metara kvadratnih.

Mikelanđelo je oslikavao ovu tavanicu ležeći na skeli kojoj je sam dodao platformu. U tom položaju ostaće sve do 1512. U periodu dok je radio na ovom zadatku, Mikelanđelo je razvio još prisniji ondos sa papom.
Mikelanđelo je posljednji put sišao sa skele krajem 1512. godine, a izgledao je veoma iscrpljen, ostario mnogo prije vremena. Tada je imao samo 37 godina, a živjeće još 51.
Četiri mjeseca kasnije, 21. februara 1513. godine, papa Julije II je umro. Mikelanđelo je žalio za odlaskom velikog pape, pitajući se da li ce sljedeći imati isti takav instinkt za veliku umjetnost. Povukao se u skromno obitavalište, radio mnogo manje, i čekao da dođe njegovo vrijeme.