Kada je nogom stupio na tlo Male Azije, Aleksandar je prvo posetio Troju, anticki grad koji se procuo kroz Homerovu Ilijadu i Odiseju. Tamo je prineo zrtvu grckoj boginji Ateni i posetio grob za koji se tvrdilo da je legendarnog grckog ratnika Ahila. Aleksandar je tvrdio da potice od Ahila i cak je deo svoje ratne spreme zamenio za sveti stit za koji se verovalo da je nosen u trojanskom ratu.
Vec u prvoj godini ratovanja pobedio je neprijatelja i oslobodio grcke gradove Efes, Milet i Halikarnas koji su Persijanci drzali pod svojom vlascu. Zatim je krenuo na Siriju. U velikoj bici kod Isa, u blizini tursko-sirijske granice, porazio je persijskog cara Darija III. Darije je uspeo da pobegne i da se spase. Aleksandar je krenuo na osvajanje Fenikije i pripremio se za opsadu grada Tira. Tir je pruzao jak otpor napadacima. Posle 7 meseci uporne borbe i mukotrpne opsade, grad se predao Aleksandru. Osvojivsi Tir, koji je bio glavna persijska luka, Aleksandar je postao stvarni gospodar Sredozemlja.
